こんにちは。

2010年に承認されたDPP-4阻害剤は、
2017年現在、日本でもっとも使用頻度が高い経口糖尿病薬です。
日本の糖尿病治療薬として定着したと考えられます。
低血糖を生じにくいので、使いやすいと考えられます。

それでは、
DPP-4阻害剤（ジャヌビア、グラクティブ、トラゼンタ、ネシーナ、エクアなど）と
SU剤（アマリール、グリミクロン、オイグルコンなど）の
作用機序の違いについて、考えて見ます。

DPP-4阻害剤が関与するインクレチンがインスリン分泌を促す仕組みと、
SU剤がインスリン分泌を促す仕組み（☆）は、異なっています。

まず、SU剤の作用機序です。

難しい箇所は省いて、超簡単に言うと、SU剤はβ細胞表面のSU受容体と結合して、
カリウムチャンネルを閉じっぱなしにしてしまい、
その結果カルシウムが細胞内に流入してインスリンを分泌させます。

この場合、SU剤の作用時間（１２～２４時間）の間は、
血糖が高かろうが低かろうが関係なく、ずっとインスリンはだだ漏れ状態です。
だから低血糖が生じやすいのですね。

そして、インスリンを分泌しっぱなしのβ細胞が、
疲弊していく可能性があるわけです。

まあ、人為的に無理矢理カリウムチャンネルを閉じて、
β細胞を騙しているようなものですかね。


次にインクレチンとDPP-4阻害剤について考えて見ます。

インクレチンは、食事摂取により消化管から分泌され、
インスリン分泌を促進するホルモンで、
上部小腸にあるK細胞から分泌されるGIPと、
下部小腸にあるL細胞から分泌されるGlp１があります。

Glp１の主な生理作用はインスリン分泌促進作用ですが、
それ以外に膵グルカゴン分泌抑制作用、消化管運動抑制作用、
インスリン感受性亢進作用、そして膵β細胞保護・増殖作用が認められています。

GIPはGlp１に比べると作用は弱いとされています。

そして、Glp１やGIPを分解するDPP-４という酵素を阻害して分解を抑制し、
血中濃度を上昇させて保つのがDPP-4阻害剤です。

つまり、通常の食事では半減期が２分で失活が早いインクレチンというホルモンを、
DPP-4阻害薬によりDPP-4をブロックすることで、血中に保つわけです。

インクレチンは糖質や脂質を摂取すると消化管から分泌されて、
β細胞のインクレチン受容体に作用してβ細胞内のサイクリックAMPを上昇させ、
インスリン分泌の増幅経路に働きます。

こちらは、糖質を食べて血糖値が上昇してβ細胞内にとりこまれてATPが産生されて、カリウムチャンネルが閉じてカルシウムが細胞内に入ってきたときだけ、
増幅経路に働いてインスリンを分泌させます。

血糖値が下がって１０８ｍｇ／ｄｌくらいになると、
β細胞はブドウ糖を取り込まなくなり細胞内カルシウムは増加しないので、
インクレチン濃度が高くても増幅経路は作用せず、インスリンは分泌されません。

インクレチンによるインスリン分泌促進作用はグルコース濃度依存性のものであり、
低血糖を起こさないと考えられます。即ち血糖値の上昇に応じて、それが高いほどインクレチンによるインスリン分泌促進作用が発揮されると考えられます。


はてさて、どうころんでも、結構難しいお話しですね。 ε-(-Д-)

＜糖質摂取後、インスリン分泌に到る流れ＞

以下は、糖質摂取後、インスリン分泌に到る一連の流れです。

①糖質摂取→血糖値上昇→糖輸送体でβ細胞内にブドウ糖取り込み→β細胞内ATP上昇→Ｋチャンネル閉鎖→脱分極→カルシウムチャンネル活性化→細胞内カルシウム濃度上昇→インスリン分泌

上記の一連の流れの過程において、インクレチンによる「β細胞内サイクリックAMP上昇」が加わると『Ｋチャンネル閉鎖』や『カルシウムチャンネル活性化』が促進されインスリン分泌が増幅されます。
さらにサイクリックAMP上昇はインスリン分泌を直接促進させるとされています。

このようにインクレチンは、β細胞内サイクリックAMP上昇を増幅させて、
ブドウ糖濃度が高いときにだけインスリン分泌を促します。

こういう作用機序なので、
インクレチンは血糖値が高いとき、その高さに応じてインスリン分泌作用を有し、
１０８ｍｇ／ｄｌ以下に血糖値が下がってきたら
インスリン分泌作用がなくなるわけなので、
単独使用では低血糖は理論的には起こりません。

またSU剤のように、２４時間β細胞を鞭打つといった側面は皆無なので、
β細胞も疲弊しないのだと思います。

なお２型糖尿人では、血中Glp１濃度の低下が認められ、
膵β細胞におけるGlp１によるインスリン分泌の感受性も低いと言われています。

その意味では、
DPP-4阻害剤は、初期の糖尿病患者には特に有効性が高い可能性があります。



江部康二


（☆）＜SU剤の作用機序とブドウ糖刺激による一般的なインスリンの分泌経路＞

血液中のブドウ糖濃度が上昇すると、ブドウ糖は膵臓のβ細胞の表面に発現するＧＬＵＴ２（糖輸送体２）により、
細胞の中に取り込まれます。

取り込まれたブドウ糖は代謝を受け、ミトコンドリアでＡＴＰ（エネルギー）が産生されます。
このＡＴＰ濃度が増すと、β細胞表面のカリウムチャンネルが閉じます。

そうするとＫが細胞外にでなくなり、細胞膜の脱分極が起こり細胞内外で電位差が生じます。
その結果、カルシウムチャンネルが活性化しカルシウムが細胞内に流入します。
カルシウム濃度が上昇すると、β細胞は活発になり、インスリンを分泌します。

この一連の流れが、ブドウ糖刺激による一般的なインスリンの分泌経路です。

SU剤は、カリウムチャンネルの一部を構成するＳＵ受容体と結合して、ＡＴＰ濃度とは無関係にカリウムチャンネルを閉じてしまいます。

SU剤によりカリウムチャンネルが閉じてしまえば、上述の一般的なインスリン分泌経路の一連の流れと同様に、

（Ｋが細胞外にでなくなり、細胞膜の脱分極が起こり細胞内外で電位差が生じ、カルシウムチャンネルが活性化し）

カルシウムが細胞内に流入しカルシウム濃度が上昇し、β細胞は活発になりインスリンを分泌します。

この場合、SU剤の作用時間（１２～２４時間）の間は、血糖が高かろうが低かろうが関係なく、ずっとインスリンはだだ漏れ状態です。
だから低血糖が生じやすいのです。