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DPP-4阻害剤。低血糖を起こしにくい。SU剤との作用機序の違い。
こんにちは。

2010年に承認されたDPP-4阻害剤は、
2017年現在、日本でもっとも使用頻度が高い経口糖尿病薬です。
日本の糖尿病治療薬として定着したと考えられます。
低血糖を生じにくいので、使いやすいと考えられます。

それでは、
DPP-4阻害剤(ジャヌビア、グラクティブ、トラゼンタ、ネシーナ、エクアなど)と
SU剤(アマリール、グリミクロン、オイグルコンなど)の
作用機序の違いについて、考えて見ます。

DPP-4阻害剤が関与するインクレチンがインスリン分泌を促す仕組みと、
SU剤がインスリン分泌を促す仕組み(☆)は、異なっています。

まず、SU剤の作用機序です。

難しい箇所は省いて、超簡単に言うと、SU剤はβ細胞表面のSU受容体と結合して、
カリウムチャンネルを閉じっぱなしにしてしまい、
その結果カルシウムが細胞内に流入してインスリンを分泌させます。

この場合、SU剤の作用時間(12~24時間)の間は、
血糖が高かろうが低かろうが関係なく、ずっとインスリンはだだ漏れ状態です。
だから低血糖が生じやすいのですね。

そして、インスリンを分泌しっぱなしのβ細胞が、
疲弊していく可能性があるわけです。

まあ、人為的に無理矢理カリウムチャンネルを閉じて、
β細胞を騙しているようなものですかね。


次にインクレチンとDPP-4阻害剤について考えて見ます。

インクレチンは、食事摂取により消化管から分泌され、
インスリン分泌を促進するホルモンで、
上部小腸にあるK細胞から分泌されるGIPと、
下部小腸にあるL細胞から分泌されるGlp1があります。

Glp1の主な生理作用はインスリン分泌促進作用ですが、
それ以外に膵グルカゴン分泌抑制作用、消化管運動抑制作用、
インスリン感受性亢進作用、そして膵β細胞保護・増殖作用が認められています。

GIPはGlp1に比べると作用は弱いとされています。

そして、Glp1やGIPを分解するDPP-4という酵素を阻害して分解を抑制し、
血中濃度を上昇させて保つのがDPP-4阻害剤です。

つまり、通常の食事では半減期が2分で失活が早いインクレチンというホルモンを、
DPP-4阻害薬によりDPP-4をブロックすることで、血中に保つわけです。

インクレチンは糖質や脂質を摂取すると消化管から分泌されて、
β細胞のインクレチン受容体に作用してβ細胞内のサイクリックAMPを上昇させ、
インスリン分泌の増幅経路に働きます。

こちらは、糖質を食べて血糖値が上昇してβ細胞内にとりこまれてATPが産生されて、カリウムチャンネルが閉じてカルシウムが細胞内に入ってきたときだけ、
増幅経路に働いてインスリンを分泌させます。

血糖値が下がって108mg/dlくらいになると、
β細胞はブドウ糖を取り込まなくなり細胞内カルシウムは増加しないので、
インクレチン濃度が高くても増幅経路は作用せず、インスリンは分泌されません。

インクレチンによるインスリン分泌促進作用はグルコース濃度依存性のものであり、
低血糖を起こさないと考えられます。即ち血糖値の上昇に応じて、それが高いほどインクレチンによるインスリン分泌促進作用が発揮されると考えられます。


はてさて、どうころんでも、結構難しいお話しですね。 ε-(-Д-)

<糖質摂取後、インスリン分泌に到る流れ>

以下は、糖質摂取後、インスリン分泌に到る一連の流れです。

①糖質摂取→血糖値上昇→糖輸送体でβ細胞内にブドウ糖取り込み→β細胞内ATP上昇→Kチャンネル閉鎖→脱分極→カルシウムチャンネル活性化→細胞内カルシウム濃度上昇→インスリン分泌


上記の一連の流れの過程において、インクレチンによる「β細胞内サイクリックAMP上昇」が加わると『Kチャンネル閉鎖』や『カルシウムチャンネル活性化』が促進されインスリン分泌が増幅されます。
さらにサイクリックAMP上昇はインスリン分泌を直接促進させるとされています。

このようにインクレチンは、β細胞内サイクリックAMP上昇を増幅させて、
ブドウ糖濃度が高いときにだけインスリン分泌を促します。


こういう作用機序なので、
インクレチンは血糖値が高いとき、その高さに応じてインスリン分泌作用を有し、
108mg/dl以下に血糖値が下がってきたら
インスリン分泌作用がなくなるわけなので、
単独使用では低血糖は理論的には起こりません。

またSU剤のように、24時間β細胞を鞭打つといった側面は皆無なので、
β細胞も疲弊しないのだと思います。

なお2型糖尿人では、血中Glp1濃度の低下が認められ、
膵β細胞におけるGlp1によるインスリン分泌の感受性も低いと言われています。

その意味では、
DPP-4阻害剤は、初期の糖尿病患者には特に有効性が高い可能性があります。



江部康二


(☆)<SU剤の作用機序とブドウ糖刺激による一般的なインスリンの分泌経路>

血液中のブドウ糖濃度が上昇すると、ブドウ糖は膵臓のβ細胞の表面に発現するGLUT2(糖輸送体2)により、
細胞の中に取り込まれます。

取り込まれたブドウ糖は代謝を受け、ミトコンドリアでATP(エネルギー)が産生されます。
このATP濃度が増すと、β細胞表面のカリウムチャンネルが閉じます。

そうするとKが細胞外にでなくなり、細胞膜の脱分極が起こり細胞内外で電位差が生じます。
その結果、カルシウムチャンネルが活性化しカルシウムが細胞内に流入します。
カルシウム濃度が上昇すると、β細胞は活発になり、インスリンを分泌します。

この一連の流れが、ブドウ糖刺激による一般的なインスリンの分泌経路です。

SU剤は、カリウムチャンネルの一部を構成するSU受容体と結合して、ATP濃度とは無関係にカリウムチャンネルを閉じてしまいます。

SU剤によりカリウムチャンネルが閉じてしまえば、上述の一般的なインスリン分泌経路の一連の流れと同様に、

(Kが細胞外にでなくなり、細胞膜の脱分極が起こり細胞内外で電位差が生じ、カルシウムチャンネルが活性化し)

カルシウムが細胞内に流入しカルシウム濃度が上昇し、β細胞は活発になりインスリンを分泌します。

この場合、SU剤の作用時間(12~24時間)の間は、血糖が高かろうが低かろうが関係なく、ずっとインスリンはだだ漏れ状態です。
だから低血糖が生じやすいのです。
コメント
質問させて頂きます。
在米で糖尿病二型の治療を受けています。今日のブログとても参考になりました。私は、十年近Starlix60mg 1日2回飲んでいました。A1C 6.4~6.5と安定していて内分泌医ではなく、内科医の下で。4ヶ月前ぐらい頃から低血糖40~60となり 今は、内分泌医にかかっております。
現在Januvia25mg 週三回飲んでおります。
それでも朝低血糖に落ち、昼食や夕食後血糖値280~260に上がる時があります。食事に気をつけているつもりですが、常に空腹を感じます。Januviaでは、低血糖起こさないと聞いていましたが?
Glucophageは、日本語では何と呼ばれていますか
2017/07/23(Sun) 15:50 | URL | Emiko | 【編集
Re: 薬
Emiko さん


1)
スターリックスは、一般名はナテグリニドで、
日本ではスターシス錠(30~90mg)として発売されています。
糖尿病用剤/グリニド系/速効型食後血糖降下剤に分類されます。
グリニド系薬剤は、約2時間ていどだけ、膵臓のβ細胞を働かせますので
SU剤(12時間~24時間持続)に比べれば、β細胞への負担は少ないです。

2)
グルコファージの一般名はメトホルミン塩酸塩で、
日本ではメトグルコ(商品名)などになります。
メトホルミン塩酸塩は、米国では、第一選択剤です。

3)
現在、内服しておられるのがジャヌビア(DPP-4阻害剤)だけなら、
薬剤による低血糖は生じにくいです。

4)
しかし現実に食後高血糖とその後の低血糖が生じているので
『機能性低血糖』が、一番考えられます。

スーパー糖質制限食なら、内服薬なしで
血糖コントロール良好となり、
機能性低血糖も起こさなくなると思います。

5)
『機能性低血糖』に関しては、

2015年11月25日 (水)の本ブログ記事
「機能性低血糖の症状が、糖質制限食で速やかに改善。」
http://koujiebe.blog95.fc2.com/blog-entry-3604.html
をご参照頂けば幸いです。
2017/07/23(Sun) 17:43 | URL | ドクター江部 | 【編集
インスリンが「だだ漏れ」
N夫(54)です。

> 血糖値が下がって108mg/dlくらいになると・・・インスリンは分泌されません。

スーパー糖質制限歴15ヶ月で、HbA1cが5.5程度で推移しています。HbA1cから推測される平均血糖値は111なので、24時間のうち、半分以上の13-14時間でインスリンが「だだ漏れ」になっているということでしょうか?
2017/07/23(Sun) 19:30 | URL | N夫 | 【編集
Re: インスリンが「だだ漏れ」
N夫 さん

インスリンがダダ漏れなのは、SU剤です。

DPP-4阻害剤は違います。
2017/07/23(Sun) 23:15 | URL | ドクター江部 | 【編集
江部先生はじめまして。
今月に入り糖尿病と診断され
江部先生のブログに辿りついた53歳主婦です。
この場での質問よろしいでしょうか。

ジャヌビア50mgを処方されたのですが、飲んだ方がいいのか、、と悩んでおります。

7月4日に健康診断で尿糖があり、血糖値を計ったところ糖尿病と診断されました。
健康診断の結果から更に検査をすると言われ、7月20日に糖負荷検査をしました。

糖負荷検査結果
前 30分 60分 120分
血糖 130 223 267 203
IRI 8.2 23.3 51.8 71.4
CPR 2.8 4.1 7.0 10.8

HOMA-R 値2.63です。
インスリンが全くないわけではないが、追いついていないとのことで、ジャヌビアが出ました。低血糖にはならない安全な薬と言われました。

実は、4日に糖尿病と診断されその日から糖質制限をはじめました。2.日くらい白御飯を朝のみ50g食べましたが、江部先生の著書数冊購入させていただき、読んでからは御飯、ぱん、めん類は全く口にしていません。(7月6日〜)
コンビニの底糖質パンや肉、魚、野菜を調理したもので、厳密に計算していないのですが1日糖質30g以下ぐらいだと思っています。

江部先生のブログ記事で
75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)実施前の3日間は
150g/日以上の糖質を摂取することが推奨されています。
糖質制限をしたまま、75g経口ブドウ糖負荷試験を受けると
糖質に対する人体の準備ができていないので、
一見耐糖能が低下しているようなデータになることがあるからです。

とあり、検査後に読んだので検査結果がどうなるか不安でした。そして上記の結果です。


せっかく糖質制限というものに出会えたので、できれば薬無しの食事だけで血糖値をコントロールしたいのですが、私の数値では薬を飲んだ方がいいでしょうか。
診察室では糖質制限をしていると言わないまま、処方されて帰宅しました。


7月4日の検査結果は、
随時血糖154
HbA1C7.9
尿糖2+

ALTが92で検査したところ、立派な脂肪肝だと言われました。

血圧が134 81
LDLコレステロール130


CA19-9(CLIA)は16.0u/mLです。


低血糖にはならないと言われましたので、ジャヌビア服用しながら糖質制限したほうがいいのでしょうか?ご教示いたらだければ幸いです。関連記事でも結構です。

江部先生には診察をお願いしたいのですが、すぐには難しいと思い、御著書を参考に糖質制限をやっていこうと思います。体重は一週間で4キロ減りました。

お忙しいところ、拙い質問を読んでいただきありがとうございました。

2017/07/25(Tue) 18:08 | URL | えりこ | 【編集
ジャヌビア錠服用するべきか、、
江部先生はじめまして
今月糖尿病と診断された53歳
主婦です。

※質問コメント一度送信したのですが、送れたのかわからないため再送信します。重複してましたらごめんなさい。

今月4日病院での健康診断で糖尿病と診断されました。
20日に糖負荷検査を受け、
本日25日に結果がわかり、インスリンがないわけではないが、追いついていないと言われ、ジャヌビア50mgを処方され服用をはじめるべきか悩んでいます。


■糖負荷検査

前 30分 60分 120分
血糖 130 223 267 203
IRI 8.2 23.8 51.8 71.4
CPR 2.8 4.1 7.0 10.8

HOMA-R値 2 .63

実は、4日に糖尿病と言われその日の夜から糖質制限をはじめています。
先生の御著書数冊届いた6日からは
ご飯、めん類、パン、おやつは全く口にしていません。ただ厳密な計算はできてなく、肉、魚、野菜を中心に底糖質のパンなどで糖質制限しています。

先生の記事で、糖負荷検査の前3日は糖質の摂取を150くらいに上げたほうかよい?
(すいませんうろ覚えの上記事を探せないでいます)と読んだのがすでに糖負荷検査のあとで、結果が気になっていました。



4日の健康診断の結果は以下です。
随時血糖 154
HbA1c 7.9

ALT 92
LDLコレステロール130
血圧 134 81
中性脂肪 122
エコーをとり脂肪肝でした。

CA19-9(CLIA)16u/mL

ジャヌビアは低血糖を起こさないので安心と言われ、糖質制限で血糖値コントロールしたいと言えずに帰宅しました。

この様な結果なのですが、薬を飲みながら糖質制限したほうがよいのでしょうか。


江部先生に診察お願いしたいのですが、すぐには無理だと思いますので、それまで御著書を参考に糖質制限していきたいと思っています。

血糖値の測定器を購入予定です。

まだはじめたばかりで勉強不足の私にご教示いただけましたら幸いです。


お忙しいところ読んでいただきありがとうございました。











2017/07/25(Tue) 22:33 | URL | えりこ | 【編集
Re: タイトルなし
えりこ さん

興味深い話題で、読者の皆さんの参考になると思います。
少し考察して、記事にしたいと思います。
2017/07/26(Wed) 08:11 | URL | ドクター江部 | 【編集
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