【16/07/11 沙門

ケトン体が血管を傷つける

江部先生

先日、ＮＨＫの番組ためしてガッテンで糖質制限について放送していましたが、その中でケトン体が血管を傷つけるという発言がありましたが、そのような論文や研究があるのでしょうか？私は血管を傷つけるのは糖質だと思っていたので少し驚きました。】


こんにちは。
沙門 さん から、ケトン体と血管についてコメント・質問をいただきました。

沙門 さん、そうですね。
糖質摂取による「食後高血糖」と「平均血糖変動幅増大」が酸化ストレスリスクとなり、血管合併症の元凶となることには、多くのエビデンスがあります。

ケトン体に限らず、結論が異なる論文・研究はいつの時代にもあります。

かつて、確かにケトン体が危険視されていた時代がありましたが、最近の研究では、ケトン体は危険どころか、生体の最も重要なエネルギー源の一つです。 また生体に有用な作用を持っています。


A）
「βヒドロキシ酪酸は内在性のヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤として酸化ストレスの抑制に寄与する」
という大変興味深いScience の論文もあります。
Science は、とても信頼度の高い権威ある科学雑誌です。
酸化ストレスを抑制することで、動脈硬化、癌、アルツハイマー病など様々な病気の予防になり、老化の抑制にもなります。
詳しくは
2013年02月12日 (火)の本ブログ記事
ケトン体が酸化ストレスの抑制に寄与する
http://koujiebe.blog95.fc2.com/blog-entry-2416.html
もご参照いただけば幸いです。


B）
また、ぺこぽよ さんからも以下のコメントを頂きました。
「神経内科分野からケトン体のアルツハイマー病への認知機能改善効果の報告が増えています。
動物実験でも認知機能の改善効果があるようです（Neurol.Aging 2012 Feb:33(2) 425 e19-425e27、Adv.Exp.Med.Biol 662:71-75. 2010、Biomaterials.34(30) 7552-7562.2013)。」


C）
さらに、しらねのぞるば さんから、「ケトン体は人体に必須の生化学役割を担っている」という当然とは言え重要なコメントをいただきました。

ディアベテス・リサーチ　アンド　クリニカル・プラクティスという英文医学雑誌に掲載された最新論文（＊）の要約を紹介していただきました。

要約
ケトン体（β-ヒドロキシ酪酸）は、空腹時や運動時において、脂肪組織から末梢組織への便利なエネルギー運搬体である。
しかしながらβ-ヒドロキシ酪酸は、単なる代謝産物ではなく、重要な細胞内シグナル伝達の役割を持っている。
β-ヒドロキシ酪酸はヒストン脱アセチル化酵素の内因性抑制物質であり、少なくとも二つの細胞表面受容体のリガンドである。
それに加えてβ-ヒドロキシ酪酸代謝のダウンストリーム産物（アセチル-CoA、サクシニル-CoA、NAD+を含む）は、それ自体がシグナル活性を持っている。
β-ヒドロキシ酪酸のこれらの調整機能は、細胞機能と遺伝子発現との外部環境リンクに役立ち、2型糖尿病を含む代謝性疾患の病因論と治療に重要な意味をもつ。

論文の本意は
１）
ケトン体（β-ヒドロキシ酪酸）は、空腹時や運動時において、脂肪組織から末梢組織への便利なエネルギー運搬体である。
２）
β-ヒドロキシ酪酸は、エネルギー源であるだけではなく、重要な細胞内シグナル伝達の役割を持っている。
３）
β-ヒドロキシ酪酸は遺伝子の発現の制御にも関与している。
４）
β-ヒドロキシ酪酸のダウンストリーム産物もシグナル活性を持っている。
５）
β-ヒドロキシ酪酸のこれらの調整機能は、細胞機能と遺伝子発現の外部環境リンクに役立つ。
６）
β-ヒドロキシ酪酸のこれらの調整機能は、2型糖尿病を含む代謝性疾患の病因論と治療に重要な意味をもつ。


（＊）Diabetes Research and Clinical Practice
Volume 106, Issue 2, Pages 173–181, November 2014
β-hydroxybutyrate: Much more than a metabolite
John C. Newman, Eric Verdin


ということで、A）B）C）を考慮すれば、ケトン体（β-ヒドロキシ酪酸）はエネルギー源としてとても便利なだけではなく、人体の機能が正常に働くために、大変重要な役割を果たしていることは明白です。

すなわちケトン体（β-ヒドロキシ酪酸）がなければ、そもそも人体の細胞は、まともに機能できないということです。

また、ケトン体は酸化ストレスの抑制やアルツハイマー病改善効果もあり、人体にとって極めて有益な物質です。


ケトン体（βヒドロキシ酪酸）の安全性の最終証明としては、宗田哲男医師の研究（私も共同演者の一人です）があります。

2014年第17回日本病態栄養学会。宗田医師らの発表。
　＊胎児の胎盤（絨毛間液）の平均βﾋﾄﾞﾛｷｼ酪酸値、平均1730μmol/L（58検体）
　＊新生児の血中平均βﾋﾄﾞﾛｷｼ酪酸値は、 平均240.4μmol/L（312例、生後4日）
　＊成人の現行の基準値は、 βﾋﾄﾞﾛｷｼ酪酸値は85 μmol/L以下。

2015年第18回日本病態栄養学会。宗田医師らの発表。分娩時60検体。
　＊胎盤組織液の平均βﾋﾄﾞﾛｷｼ酪酸値は2235.0μmol/L、臍帯血は平均779.2μmol/L

胎盤のケトン体は成人基準値の約30倍、新生児のケトン体は成人基準値の3～数倍と高値であり、インスリン作用が保たれている限りケトン体は極めて安全な物質です。

宗田医師の研究がもうすぐ論文化される予定ですので、乞うご期待です。


このように大切なケトン体のことを、まるで悪者のように扱う一部の医師には、猛省を促したいですね。



江部康二


たがしゅう先生から、ケトン体に関するわかりやすいコメントをいただきました。
ありがとうございます。


☆☆☆
【16/07/12 たがしゅう

広い視野でケトン体を捉える

江部先生

いつもお世話になっております。

またケトン体の安全性を担保するデータを信頼度の高いものを中心にまとめて頂き有難うございます。おかげさまで頭の中が整理されました。

その中でも宗田先生の研究報告が圧倒的に説得力があると私は思っています。宗田先生の御発表は、糖質制限妊婦だけの話と誤解されがちですが、そうではなくて糖質制限とは無関係に一般の妊婦においても胎児、胎盤、臍帯血のケトン体濃度が高かった事を示しているわけですから。

もしもケトン体が血管に悪いというのなら、ヒトは妊娠の時期からデフォルトで血管に悪い物質をたくさん抱えているのか、というヘンテコな話になってしまいます。

ケトン体を悪くみている医師は言わば「ケトアシドーシスの呪縛」に捉われています。原因と結果をはき違えたまま考えているから本質が見えないのだと思います。

糖尿病診療マスター
2016年6月号(Vol.14 No.6)
特集 食事療法 Revisit

上記の雑誌によれば、山田悟先生が「ケトン体は血管に悪い？」という心配を抱えておられる根拠論文は、いずれも最近早期の動脈硬化を捉える事ができる検査として注目されているFMD（flow mediated dilation; 血流依存性血管拡張反応）という検査について検証したものです。

このFMDという検査、主に上腕をマンシェットで5分程度圧迫して血管にわざと圧力をかけ、解除した時に血管がどのくらい拡がるか、というのをエコー下に計測し、数値化するというものです。

血管の内側を覆う内皮細胞がうまく機能していれば血管圧迫解除後速やかに拡張してくれるのですが、うまく拡張しない場合は内皮細胞の機能低下があるのではないかと考えられています。

内皮細胞の異常は動脈硬化の最初の段階だと考えられており、画像上動脈硬化がまだ見えない段階から内皮の機能を推測できるという点で、この検査は動脈硬化の早期発見に期待されているわけです。

一方でこのFMD、検査自体の信頼度にも問題点が残されている検査でもあります。その辺りは「血管機能の非侵襲的評価法に関するガイドライン Guidelines for non-invasive vascular function test （JCS 2013）」に詳しく書かれています。ネットで無料で閲覧可です。

具体的な問題点としては「分母である血管径基礎値が大きければ、たとえ内皮機能が正常であってもFMDは相対的に低く算出される」ことや「検査機器・手技(測定条件、カフの位置、血管径の測定方法、安静時径・最大拡張径の評価方法)の統一がなされていないこともFMD測定値の普遍性(施設間でのばらつき)に影響する」ことなどが挙げられます。

山田先生の根拠論文はコメント末に示す1)-3)ですが、読んでみるといずれも少人数（8～20名程度）、短期間（6週～2か月）での無作為ランダム化比較試験です。いずれの論文でも「低炭水化物食の方でFMDが低下したから、内皮機能が低下している可能性がある」と結論づけています。

おそらく山田先生に言わせればエビデンスレベル１（無作為ランダム化比較試験）だから信頼できる、ということなのでしょうけど、エビデンスレベル１なら何でもいいのか、と言いたくなります。短期間・少人数過ぎますし、2)の論文に至っては低炭水化物食で5日目に低下したFMDでは、60日目に元に戻っているという結果も提示されていました。

またFMDは捉える対象が早期すぎていろいろな条件で変動するようです。こちらのサイト（http://www.mediacross.jp/FMD/1-10.html）では運動でもFMDが低下する事が示されていますが、それだと「運動は血管に悪い？」という話になってしまいます。本当でしょうか？

いくらエビデンスレベルの高い論文だろうと、もともと信頼性に問題が残る検査で、しかも少人数で短期間で検証したようなものは、そのまま鵜呑みにはできないのではないでしょうか。

それに「木を見て森を見ず」にならないように、ケトン体にまつわる状況を俯瞰でみれば真実がどちらにあるかはすぐにわかります。

ケトン体は・・・
Aにとっては○
Bにとっては○
Cにとっては○
Dにとっては○
Eにとっては○
Fにとっては○
Gにとっては○
・・・
でもZにとっては×

そういう状況であれば、「Zの検証方法が間違っているんじゃないの？」と考えるのが普通ではないかと私は思います。

1) Phillips SA, Jurva JW, Syed AQ, et al(2008) Benent of low-fat over low-carbohydrate diet on endothelial health in obesity. Hypertension 51:376-382
2) Buscemi S, Verga S, Tranchina MR,et al(2009) Effects of hypocaloric very-low-carbohydrate diet vs. Mediterranean diet on endothelial function in obese women. Eur J Clin lnvest 39:339-347
3) Varady KA,Bhutani S,Klempel MC,et al(2011) Improvements in vascular health by a low-fat diet, but not a high-fat diet, are mediated by changes in adipocyte biology. Nutr J 10:8】