こんばんは。

SGLT2阻害薬が2014年1月に認可されそうです。

健康さん 、精神科医師Aさんなどから情報をいただきました。
ありがとうございます。

SGLT2阻害薬に関しては、以前精神科医師Aさんから、京大の稲垣先生が日経メディカルに解説しておられた記事をコメントいただきました。

よくまとまっているので、一部転載します。（☆）

SGLT2阻害薬は、ブドウ糖を尿から排泄させるという全く新しい機序の薬品なので、発想はとても面白いと思います。

しかし、スーパー糖質制限食なら食後高血糖は生じないので、そもそも必要ない薬です。

それから、尿の中に大量のブドウ糖が排泄されるので、尿路感染とか女性では性器感染症も生じやすくなると思います。

また、ブドウ糖排泄にともない、浸透圧利尿で尿量が増加して脱水になる可能性もあるので、高齢者には注意が必要です。

SGLT2阻害薬内服で、

血中総ケトン体が平均0.3mmol／L（300μmol／L）増加です。

血中総ケトン体の基準値が、「26～122μM／L」ですので結構な上昇ですね。

血液中のブドウ糖を60ｇ（240キロカロリー）尿中に排泄するので、その分脂肪をエネルギー源とするため、肝臓でのケトン体生成が高まるものと思われます。

スーパー糖質制限食では、食後高血糖が正常血糖になり、肝臓の糖新生があるので低血糖にはなりません。

糖質摂取時に比べたら、糖質制限時は、脂肪を主たるエネルギー源にするので、肝臓でケトン体を生成します。

結果的には、糖質制限食でもSGLT2阻害薬内服でも、血中ケトン体が上昇しますが、インスリン作用があるていど以上あるなら、生理的なもので心配はいりません。

稲垣先生、SGLT2阻害薬内服時のケトン体上昇は許容しておられるので、スーパー糖質制限食実践時のケトン体上昇も、危険ではないと認識しておられるのでしょうかね。


江部康二



（☆）
日経メディカル2012年8月号特別編集版「糖尿病診療の最新動向」から一部転載
https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t181/201208/526387.html

糖を尿中に排泄させる、新機序のSGLT2阻害薬
2012/8/29 満武里奈＝日経メディカル別冊

糖尿病治療において、次に登場する新規治療薬として注目されている薬剤の1つがSGLT2阻害薬だ。尿中に糖を積極的に排泄することで、血糖値を減少させる。現在、日本でも複数の開発が進められているSGLT2阻害薬の特徴を紹介する。

京都大学大学院医学研究科糖尿病・栄養内科学教授の稲垣暢也氏

「糖尿病という疾患名は、尿中に糖が出ることに由来しているが、ナトリウム・グルコース共輸送体（sodiumglucosetransporter：SGLT）2阻害薬は“尿中に糖が出ることが悪い”という常識を逆転させて開発された薬剤だ」と、京都大学糖尿病・栄養内科学教授の稲垣暢也氏は説明する。

SGLT2阻害薬は、血液中の過剰な糖を尿中に積極的に排泄させることで血糖値を減少させるという、新しい作用機序を持つ経口薬だ。スルホニル尿素（SU）薬などとは異なり、インスリン分泌に作用しないのも特徴の1つに挙げられる。

原尿中の糖の9割はSGLT2で再吸収
正常な人においては、血糖値が160～180mg／dL以下では尿中に糖が排泄されることはない。血液中から糸球体を通して原尿中にこし出された糖は、すべて尿細管内で再吸収され、血液中に戻されるためだ。

この時に重要な役割を果たしているのが腎臓に特異的に発現するSGLT2で、原尿中の糖の90％はSGLT2を通して再吸収される（図1）。残りの10％の糖については、同じく尿細管で発現するSGLT1を通して再吸収される。

図1●腎臓におけるグルコースのろ過と再吸収

しかし、血糖値が高くなると、尿細管における糖の吸収容量を超えるため、糖は100％再吸収されず、一部の糖はそのまま尿中に排泄されてしまう。

一方、血糖値が高い状態が維持された糖尿病患者では、SGLT2が高発現していることが知られ、糖の再吸収が亢進する。そのため、糖尿病状態では糖再吸収の閾値が240mg／dLくらいまで高まり、高血糖値状態が維持されることが報告されている。そこで、この高発現しているSGLT2を阻害すれば、亢進した糖の再吸収を抑制できるのではないかと考えたのが薬剤開発のきっかけとなった。

もう1つ、SGLT2が治療ターゲットとして適していた理由として、近位尿細管のS1セグメントに局在しており、腎臓特異的に発現している点が挙げられる。

一方のSGLT1は、近位尿細管S2、S3セグメントのほか、腸管にも発現しているため、SGLT1を阻害すると消化管での糖の吸収も抑制されてしまい、下痢などの消化管症状が強く出てしまう。また、SGLT1を介して流入するナトリウムがインクレチンの分泌を刺激していることもあり、「現在のところ、SGLT1は治療ターゲットとしては適していないと認識されている」と、稲垣氏は説明する。

投与対象として軽症の肥満例が向く
SGLT2阻害薬は、現在少なくとも8種類の薬剤について開発が進められており、その多くは国内でフェーズ3試験が進行中だ（表1）。単剤投与のほか、従来の糖尿病治療薬との併用療法についても検討が進められている（表2）。

表1●開発中の主なSGLT2阻害薬（稲垣氏による）
（＊クリックすると拡大表示されます）

表2●結果が公表されている主なSGLT2阻害薬の臨床試験（稲垣氏による）
（＊クリックすると拡大表示されます）

このうち、dapagliflozinには今年に入り欧州で承認勧告が出され、canagliflozinは欧米で承認申請中の段階だ。

臨床試験登録時の患者背景、投与期間、実施地域にばらつきはあるが、「現段階では、安全性・有効性の大まかな傾向は同じと理解して問題ないだろう」（稲垣氏）。

有効性に関するデータを見ると、SGLT2阻害薬を12～26週間にわたり単独投与すると、HbA1c値はベースラインから最大1.2％程度まで低下していた（図2a）。また、空腹時血糖値は30～40mg／dL、食後2時間血糖値はおよそ60mg／dL下がっている。

図2●主なSGLT2阻害薬の単独投与におけるHbA1c値と体重の変化量（稲垣氏による）
（＊クリックすると拡大表示されます）

注目されているのは、従来の経口の糖尿病治療薬では得られなかった体重減少が認められる点で（図2b）、一部の薬剤では脂肪量や内臓脂肪量が低下したという報告もある。

では、近い将来SGLT2阻害薬が臨床現場に登場した際、どのような患者に投与することが想定されるのだろうか。稲垣氏は「血糖値を下げるだけでなく、体重減少効果もあるため、比較的軽症の肥満を伴うような患者に向いているのではないか」と語る。

尿路感染症やケトン体に留意
これまでの試験データでは、SGLT2阻害薬の主な副作用は尿路感染症で、発現率は5％前後だ。SGLT2阻害薬によって尿中の糖濃度が高くなり、菌が繁殖しやすい状態になっているためだ。

特に女性では、主にカンジダに起因する性器感染症が見られたが、いずれも投与を中断せずに治療可能な範囲だった。

一般に、糖尿病治療薬で懸念されるのは重篤な低血糖だが、単独投与した際の発現率は対照群との間に有意差は見られなかった。

また、SGLT2阻害薬の投与中に、血中の総ケトン体が平均0.3mmol／L増加したことが報告されており、ケトアシドーシスとの違いを見極めて治療する必要がある。これは、SGLT2阻害薬が1日当たりおよそ400kcalのエネルギーに相当する糖を尿中に捨てていることに起因する現象だ。

低炭水化物ダイエットと似たような状態になるため、脂肪をエネルギー源とする際に、アセチルCoAを経て、最終産物のケトン体が増加する。稲垣氏は「SGLT2阻害薬投与によってケトン体が増加するのは当然の現象だが、インスリン分泌不全患者にSGLT2阻害薬を投与してしまうと、簡単にケトアシドーシスを引き起こすことが想定されるので慎重な観察が必要」と指摘する。

そのほかの注意点として、「SGLT2阻害薬はインスリン分泌やインスリン抵抗性など、糖尿病の根本的な病態を改善する薬剤ではないので、病態によっては既存薬を併用することが必要になる」と、稲垣氏は語る。

一方、多尿について懸念する向きもある。SGLT2阻害薬を服薬すると糖が排泄されるため、浸透圧利尿作用によって尿量が増加し、脱水が起こる可能性が指摘されている。もっとも、服薬開始1～2日に尿量が一時的に増加したという報告はあるが、投与期間中継続して尿量が増加したというデータはない。

「臨床試験では赤血球の濃度を示すヘマトクリット値、ヘモグロビン値が上昇していることから、軽度の脱水が起きている可能性はあり得る」と稲垣氏は指摘する。腎機能が低下している患者、とくに高齢者では、脱水症状を示しやすいため、細心の注意が必要になりそうだ。

稲垣氏は、「これまでにない作用機序の薬剤なので、従来の治療薬とうまく組み合わせて用いると治療効果が高まるのではないか」と、SGLT2阻害薬に期待感を示している。