2022年10月16日 (日)
こんにちは。
ひまわりさんからコメント頂いた
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00646-1
• News & Views
• Published: 30 September 2022
COVID-19
Fasting as key tone for COVID immunity
(COVID免疫のキートーンとしての断食)
という、nature metabolism に掲載された論文について、
考察してみます。
ネイチャー掲載論文ですから、信頼度は高いです。
論文に、
「ケトン体β-ヒドロキシブチレート（BHB）がCOVID-19の疾病予後を改善することを示した。」
という記載があります。
そうすると、ひまわりさんがご指摘のように、
『スーパー糖質制限は、BHB産生を高めるので、コロナ後遺症にも有効、あるいはコロナ後遺症を予防する』
可能性があります。
以下、論文を要約して、かなり短くして、わかりやすく述べてみます。
絶食条件下では、BHBが肝臓で遊離脂肪酸のβ酸化から合成され、
筋肉、心臓、脳などの末梢組織から代替エネルギー源として吸収されます。
BHBはエネルギー燃料としてだけでなく、細胞シグナル伝達能を持ち、
免疫細胞に直接作用する多機能分子であることが示唆されます。
ケトジェニックダイエット由来のBHBは、
ヒトではT細胞の機能改善と関連しています。
BHBの産生が減衰していることが、
重症のCOVID-19患者におけるCD4+ T細胞機能の低下と相関しており、
ケトジェニック食またはケトンエステルの経口投与によるBHB補充が
CD4+ T細胞の生存とインターフェロン-γ (IFNγ) 産生の能力を高め、
それによって抗ウイルス免疫応答を高めます。
絶食やケトジェニックダイエット実践時は、肝臓で脂肪酸からケトン体β-ヒドロキシ酪酸（BHB）が合成され、TCAサイクルの代替炭素源となるため、ミトコンドリアのOXPHOSが促進され解糖が減少し、細胞のIFNγ生成能力が高まり抗ウイルス免疫応答が増強されます。
試験管内のアミノ酸欠乏条件下でヒトおよびマウスの1型ヘルパー（TH1）細胞の細胞数が増加し、IFNγ産生が増強することを確認しました。
さらに、SARS-CoV-2感染臨床モデルにおいて、飲料水またはケトジェニック食によるケトンエステルの経口投与は、
抗ウイルスCD4+ T細胞の機能的体力およびウイルスクリアランスを改善し、肺損傷の減少、体重減少からの早期回復、
全生存期間の改善をもたらしました。
細胞代謝の変化は、COVID-19を含む多くの疾患におけるT細胞機能不全のドライバーとして浮上しており、
機能不全ミトコンドリアは
COVID-19の重症患者におけるT細胞の特徴です。
COVID-19患者のT細胞では、ミトコンドリア酸化的リン酸化（OXPHOS）の能力が全体的に低下していることが示唆されます。
TH1細胞の機能に必要なミトコンドリアOXPHOSは、
重症のCOVID-19では損なわれています。
重度のCOVID-19患者では、
BHBの生成とT細胞応答が損なわれています。
試験管内の実験で、
BHBを添加したTH1細胞では、
基礎および最大ミトコンドリア呼吸と予備の呼吸容量が上昇し、ミトコンドリアOXPHOSの改善を示していることがわかりました。
BHBがCD4+ T細胞における代替炭素源であり、
栄養不足の環境下でミトコンドリア機能をサポートするために細胞代謝を変化させることを明らかにしました。
新たにCOVID-19と診断された患者におけるBHBの血清濃度の低下は、
重症COVID-19発症の予測危険因子として機能する可能性があります。
BHB補充によりin vitroおよびin vivoで
T細胞のPD-1の発現が低下することを示しました。
PD-1は多くの臨床場面でT細胞の疲弊や機能障害と関連しています。
江部康二
Fasting as key tone for COVID immunity
（COVID免疫のキートーンとしての断食）
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00646-1
SARS-CoV-2による食欲不振は、全身的な代謝の変化を誘発する。
Natureに掲載された研究で、Karagiannisらは、ケトン体β-ヒドロキシブチレート（BHB）がCOVID-19の疾病予後を改善することを示した。
さらに、BHBは代謝的および機能的にCD4+ T細胞を再プログラムし、COVID-19における免疫の免疫代謝的調整を強調するものである。
SARS-CoV-2-induced anorexia triggers systemic metabolic alterations. In a study published in Nature, Karagiannis et al. show that the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) improves COVID-19 disease outcomes. Further, BHB metabolically and functionally reprograms CD4+ T cells, highlighting immunometabolic tuning of immunity in COVID-19.
感染症による食欲不振は、進化的に保存された疾病行動であり、免疫機能の保護または有害性を媒介することができる1。
食欲不振を含む絶食状態は、ケトン体の生成を含む代謝燃料供給における明確な生化学的変化をもたらし、これは癌、心血管疾患、神経変性疾患における疾患症状の緩和と関連しています2。
絶食条件下では、ケトン体であるβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）が肝臓で遊離脂肪酸のβ酸化から合成され、筋肉、心臓、脳などの末梢組織から代替エネルギー源として吸収されます。
BHBはエネルギー燃料としてだけでなく、細胞シグナル伝達能を持ち、免疫細胞に直接作用する多機能分子であることを示唆する証拠が蓄積されています3。
ケトジェニックダイエット由来のBHBは、ヒトではT細胞の機能改善と関連しているが4、
T細胞のリンパ球減少および機能不全を特徴とするSARS-CoV-2感染の重症化にどの程度寄与しているかは、依然として不明である5。
Natureに掲載された最近の研究で、Karagiannisらは、BHBの産生が減衰していることが、重症のCOVID-19患者におけるCD4+ T細胞機能の低下と相関しており、
ケトジェニック食またはケトンエステルの経口投与によるBHB補充がCD4+ T細胞の生存とインターフェロン-γ (IFNγ) 産生の能力を高め、
それによって抗ウイルス免疫応答を高めることを示しています6 (Fig. 1).
Infection-induced anorexia is an evolutionarily conserved sickness behaviour that can mediate protective or detrimental immune functions1. Fasting conditions, including anorexia, lead to distinct biochemical alterations in the metabolic fuel supply, including the generation of ketones, and this is associated with alleviated disease symptoms in cancer, cardiovascular disease, and neurodegenerative disease2. Under conditions of fasting, the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) is synthesized in the liver from β-oxidation of free fatty acids and absorbed as an alternative energy source by peripheral tissues, such as the muscles, heart, and brain. Accumulating evidence suggests that BHB not only serves as an energy fuel, but also is a multifunctional molecule with cellular signalling capability, exerting direct effects on immune cells3. Although BHB derived from a ketogenic diet is associated with improved T cell function in humans4, the extent to which it contributes to the severity of SARS-CoV-2 infection, which is characterized by T cell lymphopenia and dysfunction5, remains unclear. In a recent study published in Nature, Karagiannis et al. show that attenuated production of BHB is correlated with impaired CD4+ T cell function in patients with severe COVID-19, and BHB supplementation through a ketogenic diet or oral administration of ketone esters enhances survival of CD4+ T cells and their capacity to produce interferon-γ (IFNγ), thereby boosting the antiviral immune response6 (Fig. 1).
Fig. 1: The ketone body β-hydroxybutyrate supports CD4+ T cell functional fitness by fuelling mitochondrial OXPHOS to combat SARS-CoV-2 infection.図1：ケトン体β-ヒドロキシ酪酸は、ミトコンドリアOXPHOSを煽ることで、SARS-CoV-2感染に対抗するCD4+ T細胞の機能的体力をサポートします。
左、重症COVID-19関連ARDS患者からのCD4+T細胞は、PD-1を発現し、代謝的に解糖に偏っている。主な炭素源として、グルコースはTCAサイクルではなく、乳酸とペントースリン酸経路の中間体の生成に転用され、アミノ酸の合成が減少し、IFNγの産生能が損なわれている。一方、感染症による食欲不振やケトジェニックダイエットなどの絶食時には、肝臓で脂肪酸からケトン体β-ヒドロキシ酪酸（BHB）が合成され、TCAサイクルの代替炭素源となるため、ミトコンドリアのOXPHOSが促進され解糖が減少し、細胞のIFNγ生成能力が高まり抗ウイルス免疫応答が増強されます。
Left, CD4+ T cells from patients with severe COVID-19-associated ARDS express PD-1 and are metabolically skewed towards glycolysis. As the main carbon source, glucose is diverted into production of lactate and pentose phosphate pathway intermediates, rather than into the TCA cycle, resulting in reduced synthesis of amino acids and impaired capacity to produce IFNγ. Right, during fasting conditions (for instance, infection-induced anorexia or ketogenic diet), the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) is synthesized in the liver from fatty acids and serves as an alternative carbon source to fuel the TCA cycle, leading to enhanced mitochondrial OXPHOS and reduced glycolysis and thereby enhancing cellular capacity to produce IFNγ and boosting the antiviral immune response.
SARS-CoV-2、インフルエンザ、細菌性呼吸器感染症による急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者の末梢血を比較した結果、
SARS-CoV-2に感染した患者は、ケトジェネシス異常を示すBHBの血清濃度が大幅に低下していることが判明した。
予想通り、いくつかの炎症性サイトカインの血清濃度は、中程度の症状の患者または非感染の対照群と比較して、
SARS-CoV-2誘発ARDS患者で上昇したが、インターロイキン-6（IL-6）およびIL-8は、
インフルエンザまたは細菌誘発ARDSよりもSARS-CoV-2誘発ARDSで著しく低かったことから、
サイトカインの嵐は重症COVID-19の主因ではないかもしれないということが示唆された。
これまでの研究で、中等度および重度のCOVID-19は、トリプトファンやシステインなどのアミノ酸レベルの減少を含む、
細胞および全身の代謝の変化と関連していることが示されている7,8。
そこで、著者らはさらにBHBとアミノ酸レベルの関係を調べ、BHB補充により、
in vitroのアミノ酸欠乏条件下でヒトおよびマウスの1型ヘルパー（TH1）細胞の細胞数が増加し、IFNγ産生が増強することを確認した6。
さらに、SARS-CoV-2感染の前臨床モデルにおいて、飲料水またはケトジェニック食によるケトンエステルの経口投与は、
抗ウイルスCD4+ T細胞の機能的体力およびウイルスクリアランスを改善し、肺損傷の減少、体重減少からの早期回復、全生存期間の改善をもたらした6。
これらの研究を総合すると、BHBは重症COVID-19の治療ターゲットとなる可能性があることが示唆されます。
By comparing peripheral blood from patients suffering from acute respiratory distress syndrome (ARDS) induced by SARS-CoV-2, influenza or bacterial respiratory infections, the authors found that patients infected with SARS-CoV-2 had substantially lower serum concentrations of BHB, indicative of dysregulated ketogenesis. While, as expected, serum concentrations of several pro-inflammatory cytokines were elevated in patients with SARS-CoV-2-induced ARDS as compared to those with moderate symptoms or uninfected control participants, interleukin-6 (IL-6) and IL-8 were significantly lower in SARS-CoV-2-induced ARDS than in influenza- or bacteria-induced ARDS, which suggests that cytokine storm might not be a primary driver of severe COVID-19. Previous studies have shown that moderate and severe COVID-19 are associated with altered cellular and systemic metabolism, including reduced levels of amino acids such as tryptophan and cysteine7,8. Therefore, the authors further explored the relationship between BHB and amino acid levels and observed that BHB supplementation increased cell numbers and enhanced IFNγ production in human and mouse type 1 helper (TH1) cells under amino acid-deficient conditions in vitro6. Furthermore, in a preclinical model of SARS-CoV-2 infection, oral administration of ketone esters via drinking water or a ketogenic diet improved antiviral CD4+ T cell functional fitness and viral clearance, resulting in reduced lung injury, faster recovery from weight loss and improved overall survival6. Collectively, this research suggests that BHB is a potential therapeutic target for the treatment of severe COVID-19.
細胞代謝の変化は、COVID-199を含む多くの疾患におけるT細胞機能不全のドライバーとして浮上しており、
機能不全ミトコンドリアはCOVID-1910の重症患者におけるT細胞の特徴である。
著者らは、SCENITH（single-cell energetic metabolism by profiling translation inhibition）11を用いて、
COVID-19患者由来のCD4+およびCD8+T細胞の単一細胞代謝プロファイリング解析を行い、
気管支肺胞洗浄液由来のT細胞が、ミトコンドリア依存性を同時に弱めながら解糖を優先して、
顕著に変わった代謝プロファイルを示していることを示しました。
さらに、これらの患者の末梢血由来T細胞は、脂肪酸とアミノ酸の両方を酸化する能力が低下していた。
このことは、COVID-19患者のT細胞では、ミトコンドリア酸化的リン酸化（OXPHOS）の能力が全体的に低下していることを示唆するものである。
重要なことは、システインレベルの減少もまた、重篤なCOVID-19におけるT細胞の生存障害につながる不均衡なレドックス状態に寄与するかもしれないということであるが、
これはまだ検証されていない。
したがって、TH1細胞の機能に必要なミトコンドリアOXPHOSは、重症のCOVID-19では損なわれており、
細胞外的および細胞内的な代謝の変化が、COVID-19および他の疾患におけるT細胞免疫および疾患の重症度に影響を与えるという考えを支持するものである9。
Cellular metabolic alterations are emerging as drivers of T cell dysfunction in many diseases, including COVID-199, and dysfunctional mitochondria are characteristic of T cells in severely ill patients with COVID-1910. Using SCENITH (single-cell energetic metabolism by profiling translation inhibition)11 for single-cell metabolic profiling analysis of CD4+ and CD8+ T cells from patients with COVID-19, the authors showed that T cells derived from bronchoalveolar lavage fluid displayed a markedly altered metabolic profile, favouring glycolysis with concomitantly dampened mitochondrial dependence. Further, peripheral blood-derived T cells from these patients had reduced capacity to oxidize both fatty acids and amino acids, which suggests that the overall capacity for mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) is reduced in T cells from patients with COVID-19. Importantly, reduced cysteine levels might also contribute to an imbalanced redox state that could lead to impaired T cell survival in severe COVID-19, although this remains to be tested. Therefore, mitochondrial OXPHOS, which is required for TH1 cell function12, is impaired in severe COVID-19, thereby supporting the notion that both cell-extrinsic and cell-intrinsic metabolic alterations can affect T cell immunity and disease severity in COVID-19 and other diseases9.
重度のCOVID-19患者では、BHBの生成とT細胞応答が損なわれており、BHBを補充することで疾患の転帰が改善されることから、
著者らは次に、BHBがT細胞の代謝にどのように影響するかを探った。
BHBは、酵素BDH1（β-hydroxybutyrate dehydrogenase）を介したケト化により、ミトコンドリアOXPHOSの代替代謝基質として機能する13。
したがって、BDH1の細胞内在性欠損は、BHBによるT細胞の生存およびサイトカイン産生の改善を元に戻した。
これは、BHBによるCD4+ T細胞機能の促進が、BDH1を介したケト化に大きく依存していることを示唆する。
次に著者らは、BHBがミトコンドリア機能を改善することを実証するために、一連のin vitro実験を行った。
まず、BHBを添加したTH1細胞では、基礎および最大ミトコンドリア呼吸と予備の呼吸容量が上昇し、ミトコンドリアOXPHOSの改善を示していることがわかった。
次に、SCENITH分析を用いて、著者らは、BHB添加後の培養TH1細胞は、ミトコンドリア依存性が高まり、解糖能が損なわれていることを明らかにした。
さらに、CD4+ T細胞の脂肪酸とアミノ酸を代謝する能力は、BHBの存在下で増強された。
第三に、13C標識BHBを用いたキネティックトレース実験により、著者らは、TH1細胞においてBHBがトリカルボン酸（TCA）サイクル中間体に統合されることを示した。
さらに、13C標識BHBの炭素は、生体エネルギー源であるアミノ酸（例えば、グルタミン酸やアスパラギン酸）や酸化型グルタチオン（GSSG）にも取り込まれており、
Cpt1（脂肪酸酸化）、Got1（アミノ酸代謝）、Ndufs8（OXPHOS）など、細胞内の代謝経路に関わる酵素の発現が増加していることと一致している。
一方、13C標識グルコースからの炭素は、乳酸を含む解糖系中間体やペントースリン酸経路に完全に見いだされた。
したがって、これらの結果は、BHBがCD4+ T細胞における代替炭素源であり、
栄養不足の環境下でミトコンドリア機能をサポートするために細胞代謝を変化させることを総体的に明らかにした。
Given that BHB generation and T cell responses were impaired in patients with severe COVID-19 and that BHB supplementation improved disease outcomes, the authors next explored how BHB affects T cell metabolism. Upon its ketolysis, which is mediated by the enzyme BDH1 (β-hydroxybutyrate dehydrogenase), BHB serves as an alternative metabolic substrate for mitochondrial OXPHOS13. Accordingly, cell-intrinsic deficiency of BDH1 reverted the BHB-induced improvements in T cell survival and cytokine production, suggesting that the promotion of CD4+ T cell function by BHB is largely dependent on BDH1-mediated ketolysis. The authors then performed a series of in vitro experiments to demonstrate that BHB improves mitochondrial function. First, they showed that BHB-supplemented TH1 cells had elevated basal and maximal mitochondrial respiration and spare respiratory capacity, indicative of improved mitochondrial OXPHOS. Second, using SCENITH analysis, the authors showed that cultured TH1 cells had increased mitochondrial dependence and compromised glycolytic capacity after the addition of BHB. In addition, the ability of CD4+ T cells to metabolize fatty acids and amino acids was enhanced in the presence of BHB. Third, using kinetic tracing experiments with 13C-labelled BHB, the authors showed that BHB was integrated into tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates in TH1 cells. Furthermore, carbons from 13C-labelled BHB were also incorporated into bioenergetic amino acids (for example, glutamate and aspartate) and oxidized glutathione (GSSG), consistent with the upregulated expression of genes encoding enzymes involved in cellular metabolic pathways, such as Cpt1 (fatty acid oxidation), Got1 (amino acid metabolism), and Ndufs8 (OXPHOS). By contrast, carbons from 13C-labelled glucose were entirely found in glycolytic intermediates, including lactate, and the pentose phosphate pathway. Therefore, these results collectively identify BHB as an alternative carbon source in CD4+ T cells that alters cellular metabolism to support mitochondrial function in nutrient-deprived environments.
重症のCOVID-19患者とインフルエンザ患者の間で観察されるケトーシスの格差は、まだ解明されていない。
BHBの合成はBDH1とHMGCS2の発現と触媒活性によって時間的、空間的に正確に制御されており（文献14）、
このことが重症COVID-19患者のBHB生産障害の基礎因子である可能性がある。
さらに、新たにCOVID-19と診断された患者におけるBHBの血清濃度の低下は、
重症COVID-19発症の予測危険因子として機能する可能性もあり、
これらの患者には抗ウイルス免疫力を高める治療戦略としてケトジェニック食を採用することが推奨されるかもしれません。
最後に、著者らは、COVID-19関連ARDS患者の末梢血と気管支肺胞洗浄液のT細胞でPD-1の発現が増強されていること、
BHB補充によりin vitroおよびin vivoでT細胞のPD-1の発現が低下することを示しました。
PD-1は多くの臨床場面でT細胞の疲弊や機能障害と関連していることから9、
BHBが慢性感染症や癌など他の疾患においても同様にPD-1や他の疲弊・機能障害関連分子の発現に影響を与えるかどうかを調べるのは興味深いことだろう。
The disparity in ketosis observed between patients with severe COVID-19 and those with influenza remains to be determined. The synthesis of BHB is tightly regulated with temporal and spatial precision by the expression and catalytic activities of BDH1 and HMGCS2 (ref. 14), which may be underlying factors for impaired BHB production in patients with severe COVID-19. Furthermore, lower serum concentrations of BHB in patients with newly diagnosed COVID-19 might also serve as a predictive risk factor for the development of severe COVID-19, and those patients could be recommended to adopt a ketogenic diet as a therapeutic strategy to enhance antiviral immunity. Finally, the authors showed that PD-1 expression was enhanced on T cells from peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid from patients with COVID-19-associated ARDS and that BHB supplementation reduced PD-1 expression on T cells in vitro and in vivo. As PD-1 is associated with T cell exhaustion or dysfunction in many clinical settings9, it will be interesting to determine whether BHB similarly affects the expression of PD-1 or other exhaustion- or dysfunction-related molecules in other diseases, including chronic infections and cancer.
全体として、本研究は、ケトン体BHBをミトコンドリアOXPHOSに燃料を供給する代替炭素源として同定し、
それによってTH1細胞を代謝的に再プログラムし、感染誘発性食欲不振の状態において抗ウイルス免疫を向上させたのである。
BHBの多様な細胞シグナル伝達活性を考慮すると、BHBが転写調節やエピジェネティック修飾などの付加的な手段によってCD4+ T細胞の機能を変化させる可能性があり、
エピジェネティック調節を介してCD8+メモリーT細胞の発達を制御するBHBの役割と一致している15.
代謝プログラムは、CD4+およびCD8+ T細胞の可塑性および異種性の重要なレギュレーターであるため9、
ケトジェニック食によって誘導されたBHBおよび他の代謝物が、
ウイルス感染時または腫瘍微小環境を含む他の栄養欠乏状態において他のタイプのT細胞に対して同様の効果を有するかどうかを議論するための追加研究が必要である。
要約すると、これらの重要な発見は、抗ウイルス免疫に対する食事の影響に関する我々の知識を広げ、
COVID-19に関連する様々な病的状態に対する新しい洞察と理解を提供するものである。
Overall, this study has identified the ketone body BHB as an alternative carbon source to fuel mitochondrial OXPHOS, thereby metabolically reprogramming TH1 cells and improving antiviral immunity in conditions of infection-induced anorexia. Considering the diverse cellular signalling activities of BHB3, it is possible that BHB alters CD4+ T cell function through additional means such as transcriptional regulation or epigenetic modifications, consistent with a role for BHB in controlling CD8+ memory T cell development via epigenetic regulation15. As metabolic programs are crucial regulators of CD4+ and CD8+ T cell plasticity and heterogeneity9, additional studies are required to address whether BHB and other metabolites induced by a ketogenic diet have similar effects on other types of T cell during viral infection or in other nutrient-deprived contexts, including the tumour microenvironment. In summary, these important findings broaden our knowledge of dietary influence on antiviral immunity and provide new insights into and understanding of the variable morbidity associated with COVID-19.
ひまわりさんからコメント頂いた
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00646-1
• News & Views
• Published: 30 September 2022
COVID-19
Fasting as key tone for COVID immunity
(COVID免疫のキートーンとしての断食)
という、nature metabolism に掲載された論文について、
考察してみます。
ネイチャー掲載論文ですから、信頼度は高いです。
論文に、
「ケトン体β-ヒドロキシブチレート（BHB）がCOVID-19の疾病予後を改善することを示した。」
という記載があります。
そうすると、ひまわりさんがご指摘のように、
『スーパー糖質制限は、BHB産生を高めるので、コロナ後遺症にも有効、あるいはコロナ後遺症を予防する』
可能性があります。
以下、論文を要約して、かなり短くして、わかりやすく述べてみます。
絶食条件下では、BHBが肝臓で遊離脂肪酸のβ酸化から合成され、
筋肉、心臓、脳などの末梢組織から代替エネルギー源として吸収されます。
BHBはエネルギー燃料としてだけでなく、細胞シグナル伝達能を持ち、
免疫細胞に直接作用する多機能分子であることが示唆されます。
ケトジェニックダイエット由来のBHBは、
ヒトではT細胞の機能改善と関連しています。
BHBの産生が減衰していることが、
重症のCOVID-19患者におけるCD4+ T細胞機能の低下と相関しており、
ケトジェニック食またはケトンエステルの経口投与によるBHB補充が
CD4+ T細胞の生存とインターフェロン-γ (IFNγ) 産生の能力を高め、
それによって抗ウイルス免疫応答を高めます。
絶食やケトジェニックダイエット実践時は、肝臓で脂肪酸からケトン体β-ヒドロキシ酪酸（BHB）が合成され、TCAサイクルの代替炭素源となるため、ミトコンドリアのOXPHOSが促進され解糖が減少し、細胞のIFNγ生成能力が高まり抗ウイルス免疫応答が増強されます。
試験管内のアミノ酸欠乏条件下でヒトおよびマウスの1型ヘルパー（TH1）細胞の細胞数が増加し、IFNγ産生が増強することを確認しました。
さらに、SARS-CoV-2感染臨床モデルにおいて、飲料水またはケトジェニック食によるケトンエステルの経口投与は、
抗ウイルスCD4+ T細胞の機能的体力およびウイルスクリアランスを改善し、肺損傷の減少、体重減少からの早期回復、
全生存期間の改善をもたらしました。
細胞代謝の変化は、COVID-19を含む多くの疾患におけるT細胞機能不全のドライバーとして浮上しており、
機能不全ミトコンドリアは
COVID-19の重症患者におけるT細胞の特徴です。
COVID-19患者のT細胞では、ミトコンドリア酸化的リン酸化（OXPHOS）の能力が全体的に低下していることが示唆されます。
TH1細胞の機能に必要なミトコンドリアOXPHOSは、
重症のCOVID-19では損なわれています。
重度のCOVID-19患者では、
BHBの生成とT細胞応答が損なわれています。
試験管内の実験で、
BHBを添加したTH1細胞では、
基礎および最大ミトコンドリア呼吸と予備の呼吸容量が上昇し、ミトコンドリアOXPHOSの改善を示していることがわかりました。
BHBがCD4+ T細胞における代替炭素源であり、
栄養不足の環境下でミトコンドリア機能をサポートするために細胞代謝を変化させることを明らかにしました。
新たにCOVID-19と診断された患者におけるBHBの血清濃度の低下は、
重症COVID-19発症の予測危険因子として機能する可能性があります。
BHB補充によりin vitroおよびin vivoで
T細胞のPD-1の発現が低下することを示しました。
PD-1は多くの臨床場面でT細胞の疲弊や機能障害と関連しています。
江部康二
Fasting as key tone for COVID immunity
（COVID免疫のキートーンとしての断食）
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00646-1
SARS-CoV-2による食欲不振は、全身的な代謝の変化を誘発する。
Natureに掲載された研究で、Karagiannisらは、ケトン体β-ヒドロキシブチレート（BHB）がCOVID-19の疾病予後を改善することを示した。
さらに、BHBは代謝的および機能的にCD4+ T細胞を再プログラムし、COVID-19における免疫の免疫代謝的調整を強調するものである。
SARS-CoV-2-induced anorexia triggers systemic metabolic alterations. In a study published in Nature, Karagiannis et al. show that the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) improves COVID-19 disease outcomes. Further, BHB metabolically and functionally reprograms CD4+ T cells, highlighting immunometabolic tuning of immunity in COVID-19.
感染症による食欲不振は、進化的に保存された疾病行動であり、免疫機能の保護または有害性を媒介することができる1。
食欲不振を含む絶食状態は、ケトン体の生成を含む代謝燃料供給における明確な生化学的変化をもたらし、これは癌、心血管疾患、神経変性疾患における疾患症状の緩和と関連しています2。
絶食条件下では、ケトン体であるβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）が肝臓で遊離脂肪酸のβ酸化から合成され、筋肉、心臓、脳などの末梢組織から代替エネルギー源として吸収されます。
BHBはエネルギー燃料としてだけでなく、細胞シグナル伝達能を持ち、免疫細胞に直接作用する多機能分子であることを示唆する証拠が蓄積されています3。
ケトジェニックダイエット由来のBHBは、ヒトではT細胞の機能改善と関連しているが4、
T細胞のリンパ球減少および機能不全を特徴とするSARS-CoV-2感染の重症化にどの程度寄与しているかは、依然として不明である5。
Natureに掲載された最近の研究で、Karagiannisらは、BHBの産生が減衰していることが、重症のCOVID-19患者におけるCD4+ T細胞機能の低下と相関しており、
ケトジェニック食またはケトンエステルの経口投与によるBHB補充がCD4+ T細胞の生存とインターフェロン-γ (IFNγ) 産生の能力を高め、
それによって抗ウイルス免疫応答を高めることを示しています6 (Fig. 1).
Infection-induced anorexia is an evolutionarily conserved sickness behaviour that can mediate protective or detrimental immune functions1. Fasting conditions, including anorexia, lead to distinct biochemical alterations in the metabolic fuel supply, including the generation of ketones, and this is associated with alleviated disease symptoms in cancer, cardiovascular disease, and neurodegenerative disease2. Under conditions of fasting, the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) is synthesized in the liver from β-oxidation of free fatty acids and absorbed as an alternative energy source by peripheral tissues, such as the muscles, heart, and brain. Accumulating evidence suggests that BHB not only serves as an energy fuel, but also is a multifunctional molecule with cellular signalling capability, exerting direct effects on immune cells3. Although BHB derived from a ketogenic diet is associated with improved T cell function in humans4, the extent to which it contributes to the severity of SARS-CoV-2 infection, which is characterized by T cell lymphopenia and dysfunction5, remains unclear. In a recent study published in Nature, Karagiannis et al. show that attenuated production of BHB is correlated with impaired CD4+ T cell function in patients with severe COVID-19, and BHB supplementation through a ketogenic diet or oral administration of ketone esters enhances survival of CD4+ T cells and their capacity to produce interferon-γ (IFNγ), thereby boosting the antiviral immune response6 (Fig. 1).
Fig. 1: The ketone body β-hydroxybutyrate supports CD4+ T cell functional fitness by fuelling mitochondrial OXPHOS to combat SARS-CoV-2 infection.図1：ケトン体β-ヒドロキシ酪酸は、ミトコンドリアOXPHOSを煽ることで、SARS-CoV-2感染に対抗するCD4+ T細胞の機能的体力をサポートします。
左、重症COVID-19関連ARDS患者からのCD4+T細胞は、PD-1を発現し、代謝的に解糖に偏っている。主な炭素源として、グルコースはTCAサイクルではなく、乳酸とペントースリン酸経路の中間体の生成に転用され、アミノ酸の合成が減少し、IFNγの産生能が損なわれている。一方、感染症による食欲不振やケトジェニックダイエットなどの絶食時には、肝臓で脂肪酸からケトン体β-ヒドロキシ酪酸（BHB）が合成され、TCAサイクルの代替炭素源となるため、ミトコンドリアのOXPHOSが促進され解糖が減少し、細胞のIFNγ生成能力が高まり抗ウイルス免疫応答が増強されます。
Left, CD4+ T cells from patients with severe COVID-19-associated ARDS express PD-1 and are metabolically skewed towards glycolysis. As the main carbon source, glucose is diverted into production of lactate and pentose phosphate pathway intermediates, rather than into the TCA cycle, resulting in reduced synthesis of amino acids and impaired capacity to produce IFNγ. Right, during fasting conditions (for instance, infection-induced anorexia or ketogenic diet), the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) is synthesized in the liver from fatty acids and serves as an alternative carbon source to fuel the TCA cycle, leading to enhanced mitochondrial OXPHOS and reduced glycolysis and thereby enhancing cellular capacity to produce IFNγ and boosting the antiviral immune response.
SARS-CoV-2、インフルエンザ、細菌性呼吸器感染症による急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者の末梢血を比較した結果、
SARS-CoV-2に感染した患者は、ケトジェネシス異常を示すBHBの血清濃度が大幅に低下していることが判明した。
予想通り、いくつかの炎症性サイトカインの血清濃度は、中程度の症状の患者または非感染の対照群と比較して、
SARS-CoV-2誘発ARDS患者で上昇したが、インターロイキン-6（IL-6）およびIL-8は、
インフルエンザまたは細菌誘発ARDSよりもSARS-CoV-2誘発ARDSで著しく低かったことから、
サイトカインの嵐は重症COVID-19の主因ではないかもしれないということが示唆された。
これまでの研究で、中等度および重度のCOVID-19は、トリプトファンやシステインなどのアミノ酸レベルの減少を含む、
細胞および全身の代謝の変化と関連していることが示されている7,8。
そこで、著者らはさらにBHBとアミノ酸レベルの関係を調べ、BHB補充により、
in vitroのアミノ酸欠乏条件下でヒトおよびマウスの1型ヘルパー（TH1）細胞の細胞数が増加し、IFNγ産生が増強することを確認した6。
さらに、SARS-CoV-2感染の前臨床モデルにおいて、飲料水またはケトジェニック食によるケトンエステルの経口投与は、
抗ウイルスCD4+ T細胞の機能的体力およびウイルスクリアランスを改善し、肺損傷の減少、体重減少からの早期回復、全生存期間の改善をもたらした6。
これらの研究を総合すると、BHBは重症COVID-19の治療ターゲットとなる可能性があることが示唆されます。
By comparing peripheral blood from patients suffering from acute respiratory distress syndrome (ARDS) induced by SARS-CoV-2, influenza or bacterial respiratory infections, the authors found that patients infected with SARS-CoV-2 had substantially lower serum concentrations of BHB, indicative of dysregulated ketogenesis. While, as expected, serum concentrations of several pro-inflammatory cytokines were elevated in patients with SARS-CoV-2-induced ARDS as compared to those with moderate symptoms or uninfected control participants, interleukin-6 (IL-6) and IL-8 were significantly lower in SARS-CoV-2-induced ARDS than in influenza- or bacteria-induced ARDS, which suggests that cytokine storm might not be a primary driver of severe COVID-19. Previous studies have shown that moderate and severe COVID-19 are associated with altered cellular and systemic metabolism, including reduced levels of amino acids such as tryptophan and cysteine7,8. Therefore, the authors further explored the relationship between BHB and amino acid levels and observed that BHB supplementation increased cell numbers and enhanced IFNγ production in human and mouse type 1 helper (TH1) cells under amino acid-deficient conditions in vitro6. Furthermore, in a preclinical model of SARS-CoV-2 infection, oral administration of ketone esters via drinking water or a ketogenic diet improved antiviral CD4+ T cell functional fitness and viral clearance, resulting in reduced lung injury, faster recovery from weight loss and improved overall survival6. Collectively, this research suggests that BHB is a potential therapeutic target for the treatment of severe COVID-19.
細胞代謝の変化は、COVID-199を含む多くの疾患におけるT細胞機能不全のドライバーとして浮上しており、
機能不全ミトコンドリアはCOVID-1910の重症患者におけるT細胞の特徴である。
著者らは、SCENITH（single-cell energetic metabolism by profiling translation inhibition）11を用いて、
COVID-19患者由来のCD4+およびCD8+T細胞の単一細胞代謝プロファイリング解析を行い、
気管支肺胞洗浄液由来のT細胞が、ミトコンドリア依存性を同時に弱めながら解糖を優先して、
顕著に変わった代謝プロファイルを示していることを示しました。
さらに、これらの患者の末梢血由来T細胞は、脂肪酸とアミノ酸の両方を酸化する能力が低下していた。
このことは、COVID-19患者のT細胞では、ミトコンドリア酸化的リン酸化（OXPHOS）の能力が全体的に低下していることを示唆するものである。
重要なことは、システインレベルの減少もまた、重篤なCOVID-19におけるT細胞の生存障害につながる不均衡なレドックス状態に寄与するかもしれないということであるが、
これはまだ検証されていない。
したがって、TH1細胞の機能に必要なミトコンドリアOXPHOSは、重症のCOVID-19では損なわれており、
細胞外的および細胞内的な代謝の変化が、COVID-19および他の疾患におけるT細胞免疫および疾患の重症度に影響を与えるという考えを支持するものである9。
Cellular metabolic alterations are emerging as drivers of T cell dysfunction in many diseases, including COVID-199, and dysfunctional mitochondria are characteristic of T cells in severely ill patients with COVID-1910. Using SCENITH (single-cell energetic metabolism by profiling translation inhibition)11 for single-cell metabolic profiling analysis of CD4+ and CD8+ T cells from patients with COVID-19, the authors showed that T cells derived from bronchoalveolar lavage fluid displayed a markedly altered metabolic profile, favouring glycolysis with concomitantly dampened mitochondrial dependence. Further, peripheral blood-derived T cells from these patients had reduced capacity to oxidize both fatty acids and amino acids, which suggests that the overall capacity for mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) is reduced in T cells from patients with COVID-19. Importantly, reduced cysteine levels might also contribute to an imbalanced redox state that could lead to impaired T cell survival in severe COVID-19, although this remains to be tested. Therefore, mitochondrial OXPHOS, which is required for TH1 cell function12, is impaired in severe COVID-19, thereby supporting the notion that both cell-extrinsic and cell-intrinsic metabolic alterations can affect T cell immunity and disease severity in COVID-19 and other diseases9.
重度のCOVID-19患者では、BHBの生成とT細胞応答が損なわれており、BHBを補充することで疾患の転帰が改善されることから、
著者らは次に、BHBがT細胞の代謝にどのように影響するかを探った。
BHBは、酵素BDH1（β-hydroxybutyrate dehydrogenase）を介したケト化により、ミトコンドリアOXPHOSの代替代謝基質として機能する13。
したがって、BDH1の細胞内在性欠損は、BHBによるT細胞の生存およびサイトカイン産生の改善を元に戻した。
これは、BHBによるCD4+ T細胞機能の促進が、BDH1を介したケト化に大きく依存していることを示唆する。
次に著者らは、BHBがミトコンドリア機能を改善することを実証するために、一連のin vitro実験を行った。
まず、BHBを添加したTH1細胞では、基礎および最大ミトコンドリア呼吸と予備の呼吸容量が上昇し、ミトコンドリアOXPHOSの改善を示していることがわかった。
次に、SCENITH分析を用いて、著者らは、BHB添加後の培養TH1細胞は、ミトコンドリア依存性が高まり、解糖能が損なわれていることを明らかにした。
さらに、CD4+ T細胞の脂肪酸とアミノ酸を代謝する能力は、BHBの存在下で増強された。
第三に、13C標識BHBを用いたキネティックトレース実験により、著者らは、TH1細胞においてBHBがトリカルボン酸（TCA）サイクル中間体に統合されることを示した。
さらに、13C標識BHBの炭素は、生体エネルギー源であるアミノ酸（例えば、グルタミン酸やアスパラギン酸）や酸化型グルタチオン（GSSG）にも取り込まれており、
Cpt1（脂肪酸酸化）、Got1（アミノ酸代謝）、Ndufs8（OXPHOS）など、細胞内の代謝経路に関わる酵素の発現が増加していることと一致している。
一方、13C標識グルコースからの炭素は、乳酸を含む解糖系中間体やペントースリン酸経路に完全に見いだされた。
したがって、これらの結果は、BHBがCD4+ T細胞における代替炭素源であり、
栄養不足の環境下でミトコンドリア機能をサポートするために細胞代謝を変化させることを総体的に明らかにした。
Given that BHB generation and T cell responses were impaired in patients with severe COVID-19 and that BHB supplementation improved disease outcomes, the authors next explored how BHB affects T cell metabolism. Upon its ketolysis, which is mediated by the enzyme BDH1 (β-hydroxybutyrate dehydrogenase), BHB serves as an alternative metabolic substrate for mitochondrial OXPHOS13. Accordingly, cell-intrinsic deficiency of BDH1 reverted the BHB-induced improvements in T cell survival and cytokine production, suggesting that the promotion of CD4+ T cell function by BHB is largely dependent on BDH1-mediated ketolysis. The authors then performed a series of in vitro experiments to demonstrate that BHB improves mitochondrial function. First, they showed that BHB-supplemented TH1 cells had elevated basal and maximal mitochondrial respiration and spare respiratory capacity, indicative of improved mitochondrial OXPHOS. Second, using SCENITH analysis, the authors showed that cultured TH1 cells had increased mitochondrial dependence and compromised glycolytic capacity after the addition of BHB. In addition, the ability of CD4+ T cells to metabolize fatty acids and amino acids was enhanced in the presence of BHB. Third, using kinetic tracing experiments with 13C-labelled BHB, the authors showed that BHB was integrated into tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates in TH1 cells. Furthermore, carbons from 13C-labelled BHB were also incorporated into bioenergetic amino acids (for example, glutamate and aspartate) and oxidized glutathione (GSSG), consistent with the upregulated expression of genes encoding enzymes involved in cellular metabolic pathways, such as Cpt1 (fatty acid oxidation), Got1 (amino acid metabolism), and Ndufs8 (OXPHOS). By contrast, carbons from 13C-labelled glucose were entirely found in glycolytic intermediates, including lactate, and the pentose phosphate pathway. Therefore, these results collectively identify BHB as an alternative carbon source in CD4+ T cells that alters cellular metabolism to support mitochondrial function in nutrient-deprived environments.
重症のCOVID-19患者とインフルエンザ患者の間で観察されるケトーシスの格差は、まだ解明されていない。
BHBの合成はBDH1とHMGCS2の発現と触媒活性によって時間的、空間的に正確に制御されており（文献14）、
このことが重症COVID-19患者のBHB生産障害の基礎因子である可能性がある。
さらに、新たにCOVID-19と診断された患者におけるBHBの血清濃度の低下は、
重症COVID-19発症の予測危険因子として機能する可能性もあり、
これらの患者には抗ウイルス免疫力を高める治療戦略としてケトジェニック食を採用することが推奨されるかもしれません。
最後に、著者らは、COVID-19関連ARDS患者の末梢血と気管支肺胞洗浄液のT細胞でPD-1の発現が増強されていること、
BHB補充によりin vitroおよびin vivoでT細胞のPD-1の発現が低下することを示しました。
PD-1は多くの臨床場面でT細胞の疲弊や機能障害と関連していることから9、
BHBが慢性感染症や癌など他の疾患においても同様にPD-1や他の疲弊・機能障害関連分子の発現に影響を与えるかどうかを調べるのは興味深いことだろう。
The disparity in ketosis observed between patients with severe COVID-19 and those with influenza remains to be determined. The synthesis of BHB is tightly regulated with temporal and spatial precision by the expression and catalytic activities of BDH1 and HMGCS2 (ref. 14), which may be underlying factors for impaired BHB production in patients with severe COVID-19. Furthermore, lower serum concentrations of BHB in patients with newly diagnosed COVID-19 might also serve as a predictive risk factor for the development of severe COVID-19, and those patients could be recommended to adopt a ketogenic diet as a therapeutic strategy to enhance antiviral immunity. Finally, the authors showed that PD-1 expression was enhanced on T cells from peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid from patients with COVID-19-associated ARDS and that BHB supplementation reduced PD-1 expression on T cells in vitro and in vivo. As PD-1 is associated with T cell exhaustion or dysfunction in many clinical settings9, it will be interesting to determine whether BHB similarly affects the expression of PD-1 or other exhaustion- or dysfunction-related molecules in other diseases, including chronic infections and cancer.
全体として、本研究は、ケトン体BHBをミトコンドリアOXPHOSに燃料を供給する代替炭素源として同定し、
それによってTH1細胞を代謝的に再プログラムし、感染誘発性食欲不振の状態において抗ウイルス免疫を向上させたのである。
BHBの多様な細胞シグナル伝達活性を考慮すると、BHBが転写調節やエピジェネティック修飾などの付加的な手段によってCD4+ T細胞の機能を変化させる可能性があり、
エピジェネティック調節を介してCD8+メモリーT細胞の発達を制御するBHBの役割と一致している15.
代謝プログラムは、CD4+およびCD8+ T細胞の可塑性および異種性の重要なレギュレーターであるため9、
ケトジェニック食によって誘導されたBHBおよび他の代謝物が、
ウイルス感染時または腫瘍微小環境を含む他の栄養欠乏状態において他のタイプのT細胞に対して同様の効果を有するかどうかを議論するための追加研究が必要である。
要約すると、これらの重要な発見は、抗ウイルス免疫に対する食事の影響に関する我々の知識を広げ、
COVID-19に関連する様々な病的状態に対する新しい洞察と理解を提供するものである。
Overall, this study has identified the ketone body BHB as an alternative carbon source to fuel mitochondrial OXPHOS, thereby metabolically reprogramming TH1 cells and improving antiviral immunity in conditions of infection-induced anorexia. Considering the diverse cellular signalling activities of BHB3, it is possible that BHB alters CD4+ T cell function through additional means such as transcriptional regulation or epigenetic modifications, consistent with a role for BHB in controlling CD8+ memory T cell development via epigenetic regulation15. As metabolic programs are crucial regulators of CD4+ and CD8+ T cell plasticity and heterogeneity9, additional studies are required to address whether BHB and other metabolites induced by a ketogenic diet have similar effects on other types of T cell during viral infection or in other nutrient-deprived contexts, including the tumour microenvironment. In summary, these important findings broaden our knowledge of dietary influence on antiviral immunity and provide new insights into and understanding of the variable morbidity associated with COVID-19.
たがしゅう 先生
とても参考になるコメントをありがとうございます。
後日私の意見も少しいれてブログ記事にしたいと思います。
とても参考になるコメントをありがとうございます。
後日私の意見も少しいれてブログ記事にしたいと思います。
2022/10/19(Wed) 20:41 | URL | ドクター江部 | 【編集】
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